赛诺菲等MNC全面开战 百亿欧元重磅遭围堵？
2022-01-24 互联网
辉瑞(Pfizer)日前宣布美国FDA批准了Cibinqo(abrocitinib)上市，用于治疗患有复发性中度至重度特应性皮炎(AD)的成人患者。几乎同期，艾伯维发布公告，美国FDA已批准Rinvoq(Upadacitinib)用于治疗12岁及以上中重度特应性皮炎的成人和12岁及以上的青少年患者。
2022年开年，两款AD药物相继获批，或让细分领域风光无两的Dupixent(中文商品名：达必妥)感受到潜在的竞争压力。事实上，自2017年3月底获批上市以来，赛诺菲/再生元(Regeneron)全力推动Dupixent的商业化和新适应症开发，让这款2型炎症治疗的重磅药物销售额不断接近“百亿欧元”目标，而巨大的市场空间也吸引了越来越多的竞争者入场。
新药快速来袭
“头对头”挑战Dupixent
AD是一种以皮肤炎症和皮肤屏障缺陷为特征的慢性皮肤病，其特征是皮肤红斑、瘙痒、硬化/丘疹形成、渗液/结痂。该病是一种严重的、不可预测的、通常会使人衰弱的皮肤疾病，会对患者及其家属的日常生活产生重大影响。AD是最常见的、慢性、复发性儿童皮肤病之一，影响全世界高达10%的成人和高达20%的儿童。
面对AD市场的巨大蓝海，Dupixent纵身一跃，引发后来者们蜂拥而至，尤其以JAK抑制剂为代表的产品是不容忽视的存在。其中，辉瑞的Cibinqo(abrocitinib)备受行业关注。
Cibinqo的活性药物成分为abrocitinib，这是一种口服小分子，可选择性地抑制Janus激酶1(JAK1)。抑制JAK1被认为可调节多种参与AD病理生理过程的细胞因子，包括白细胞介素(IL)-4、IL-13、IL-31、IL-22和胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)。在此之前，该药已在欧盟、英国、日本、韩国等国家和地区获得上市许可。
美国FDA的批准是基于5项大规模临床试验项目的结果，其中3项为随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，用于评估其安全性和疗效;另外2项试验用于评估该药物的安全性。综合起来，这些试验一共招募了超过1600名患者。在试验中，Cibinqo展现出持续的安全性特征，在皮肤清洁程度、疾病程度、疾病严重性上均有明显改善，且能在治疗的两周后快速缓解瘙痒。
值得关注的是，去年8月，辉瑞公布了“头对头”Ⅲ期JADE DARE(B7451050)研究结果，该研究在接受背景局部疗法的中度至重度AD成人患者中开展，将Cibinqo(200mg，口服，每日一次)与Dupixent(300mg，皮下注射，每2周一次)进行了直接对比。试验数据显示，与活性对照药物相比，Cibinqo在每个评估的疗效指标上均具有统计学优效性，并且具有与既往研究一致的安全性特征。
直接“头对头”用临床试验数据挑战Dupixent的还有艾伯维的JAK抑制剂Rinvoq(upadacitinib)。Rinvoq是一种口服、每日一次的、选择性、可逆性JAK抑制剂，此前在美国，Rinvoq已被批准用于治疗对甲氨蝶呤(MTX)应答不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎(RA)成人患者。
在“头对头”Ⅲ期Heads Up研究(NCT03738397)中，评估了Rinvoq(30mg，口服，每日一次)与Dupixent(300mg，皮下注射，每周一次)作为单药疗法的疗效和安全性。结果显示，Rinvoq与Dupixent相比在主要终点和全部次要终点方面均表现出疗效优势;与Dupixent相比，Rinvoq起效更快，患者在治疗1周内瘙痒减轻、2周后皮损清除改善、治疗16周后有更高比例的患者实现高水平的皮损清除。
市场对于JAK抑制剂的市场前景充满期待。业内人士表示，JAK抑制剂作为小分子药物，在免疫炎症领域的应用前景广阔，Rinvoq与艾伯维的另一款单抗抗炎药Skyrizi销售正在快速放量，现在已经能够弥补Humira(修美乐)遭遇生物类似药冲击带来的销售损失;辉瑞在新冠疫苗市场红利退散后，Cibinqo也有望成为新一代的核心品种，并连同Xeljanz(枸橼酸托法替布)，辉瑞已在细分领域押下重注。
“重磅炸弹”争夺
2型炎症药物“群狼环伺”
单只药品能达到“百亿欧元”的年销售额绝对是一个里程碑式的商业成就，这不仅需要药物本身的创新突破，还需要持续拓展的适应症，以支持放量扩大的临床需求。在2019年韩保罗(Paul Hudson)上任赛诺菲首席执行官以来，Dupixent一直被置于公司商业化前沿和战略中心地位。
由于在特应性皮炎方面的市场领先优势，加上在哮喘和慢性鼻窦炎伴鼻息肉方面的适应症拓展，Dupixent围绕2型炎症疾病持续延伸，销售额也在稳步增长。2021年前9个月，Dupixent的全球收入已经超过44亿美元，随着慢性自发性荨麻疹、结节性痒疹、嗜酸性粒细胞性食管炎以及婴幼儿特应性皮炎的积极数据出炉，Dupixent未来的新适应症前景一直被行业关注。
然而，先发优势也意味着必须面对竞品带来的巨大压力。近年来，特应性皮炎临床和基础研究的显著进展，为其病理机制提供了更详细的了解，极大推动了新型药物制剂开发进入空前繁荣的崭新阶段，新药获批上市势必加剧该领域的市场竞争。
此前，美国FDA对于JAK抑制剂在药物安全性方面给予了高度重视，延迟了辉瑞Cibinqo、艾伯维Rinvoq、礼来Olumiant(巴瑞替尼)的AD适应症审评。如今，辉瑞和艾伯维的药物相继获批，礼来的产品此前已经在欧盟获批，日本烟草和Torii Pharmaceutical研发的局部外用制剂Corectim(delgocitinib)也在日本获批，JAK抑制剂药物在AD领域已经开始大展拳脚。
除此之外，在生物制剂方面，紧随Dupixent的步伐，利奥制药的Adtralza(tralokinumab)已在欧盟获批用于治疗特应性皮炎，该药是全球首个特异性靶向IL-13的获批治疗特应性皮炎的单抗。礼来正在开发的lebrikizumab也是一款靶向IL-13的单抗药物，两项关键性Ⅲ期临床试验ADvocate 1和ADvocate 2达到了主要终点和所有关键次要终点，该药使超过一半的中度至重度特应性皮炎患者的皮肤症状改善至少75%。
除了特应性皮炎，2型炎症治疗药物可谓“群狼环伺”，在过敏性哮喘、鼻窦炎伴鼻息肉等其它疾病领域，Dupixent的临床适应症拓展，已经与诺华的malizumab(奥马珠单抗)、葛兰素史克(GSK)的Mepolizumab(美泊利珠单抗)等药物“狭路相逢”。
中国市场放量
残酷竞争暗流涌动
在2型炎症疾病治疗领域，如果说全球市场是跨国药企的主战场，在中国市场，围绕仿制药/生物类似药以及创新药，无论是小分子JAK抑制剂还是大分子单抗药物，叠加集中采购和医保谈判带来的降价压力，细分领域的研发与竞争则更趋复杂。
事实上，从跨国药企的研发布局和市场竞争中不难看出，细胞因子在炎症和免疫疾病的发病机制中起到关键作用，针对这些明确的药物作用靶点，本土企业靶向这些细胞因子的药物研发同样热火朝天。
以JAK抑制剂为例，较早上市的3款JAK抑制剂芦可替尼、托法替布和巴瑞替尼都已经在中国获批，并且都在积极丰富更多适应症的申报。本土企业同样快速反应，伴随正大天晴成功完成托法替布在中国的专利挑战，正大天晴、齐鲁制药、科伦药业、扬子江药业和先声东元等企业已经获批仿制药。
2020年8月，第三批全国药品集中采购中选结果公布，除扬子江药业的产品，其余4款枸橼酸托法替布片(5mg)国产仿制药中选，价格竞争日趋激烈。此外，恒瑞医药、科伦药业、海正药业、泽璟生物等企业快速推进JAK抑制剂新药研发，这将进一步增加细分领域的价格下行压力。
在大分子单克隆抗体方面，近年来中国生物医药创新蓬勃发展，Dupixent激活的AD市场需求，吸引了一大批生物医药企业fast-follow，围绕JAK、PDE4、IL-4R、IL-13、IL-31R等靶点，本土企业布局较多，康方生物、荃信生物、绿叶制药/山东博安、康乃德、康诺亚、三生国建等企业的研发进展值得关注。
分析人士指出，随着新适应症拓展，用药人群扩大，药物可及性和负担性改善，Dupixent“百亿欧元”的销售目标近在咫尺，甚至有行业研究机构认为Dupixent的销售峰值还可以进一步上调。然而，潜力市场正在吸引竞争对手加快资源投入的脚步，力求分割2型炎症治疗药物的市场份额。