福建三博脑科：PCP靶向治疗走向一线，从大胆假设到国际共识

　　2026年6月，注定是乳头型颅咽管瘤(Papillary Craniopharyngioma，PCP)治疗史上值得铭记的时刻。

　　《Neurosurgical Focus》重磅推出“Craniopharyngioma: Contemporary Management”专刊。其中，来自11个国家、37家顶尖神经外科与神经肿瘤中心的专家团队联合发表立场声明“Rethinking the role of surgery and radiotherapy in BRAF-mutant papillary craniopharyngioma: a position statement from the neurosurgical perspective”，正式宣告：

　　对于BRAF V600E突变型乳头型颅咽管瘤，靶向治疗应成为一线标准治疗。手术与放疗，退居二线挽救地位。

　　这份由Juratli、Prieto、Brastianos等国际颅咽管瘤领域顶级专家联合执笔的立场声明，标志着PCP正式迈入精准靶向治疗时代。

　　而就在一年前??2025年7月，林志雄教授团队在《Medical Oncology》发表的“Targeted therapy of papillary craniopharyngioma”一文中，已前瞻性地描绘了完全一致的治疗范式(原文图4)：

　　靶向治疗先行，手术与放疗后置。

　　这不是巧合，这是科学预判的力量!

　　一、2025：林志雄教授团队在图4中画下了未来

　　2025年7月，林志雄教授团队在《Medical Oncology》发表了关于PCP靶向治疗的文章。彼时，PCP的靶向治疗仍被主流视为“新辅助治疗的探索性选项”或“不可手术/复发患者的挽救方案”。

　　但林志雄教授团队不这么看。

　　基于对BRAF V600E突变驱动PCP发病机制的深入理解??该突变见于近100%的PCP病例，通过持续激活MAPK/ERK通路驱动肿瘤增殖??以及累积的临床证据，林志雄教授团队在文章中提出了一个前瞻性的治疗流程(图4)：

　　这一流程的核心逻辑在于：

　　与其让患者承受手术带来的不可逆内分泌损伤，不如先用精准药物控制肿瘤，将手术和放疗留作‘备用武器’。

　　支撑这一逻辑的关键证据，林志雄教授团队当时已系统梳理：

　　NCT03224767 II期试验(Brastianos et al., NEJM 2023)：维莫非尼+考比替尼在新诊断PCP中取得94%的客观缓解率，中位肿瘤体积缩小91%，12个月无进展生存率87%;

　　截至2024年8月，全球已有16项研究、46例PCP患者的数据证实靶向治疗的显著疗效;

　　达拉非尼+曲美替尼联合方案在法国多中心真实世界队列中同样报告了94%的缓解率。

　　更重要的是，林志雄教授团队指出了传统“手术优先”策略的深层代价??

　　即使是最精湛的显微神经外科技术，也难以完全避免下丘脑-垂体轴的损伤。而靶向治疗，恰恰提供了在不损伤正常结构的前提下控制肿瘤的可能。

　　彼时，这还只是一个“大胆假设”。

　　二、2026：国际巨头集体盖戳

　　仅仅一年后，历史给出了回响。

　　2026年6月，《Neurosurgical Focus》颅咽管瘤专刊发表的这份国际立场声明，从三个维度系统论证了PCP靶向治疗一线化的必然性：

　　维度一：靶向疗效，颠覆认知

　　立场声明引用的核心数据令人振奋：

　　NEJM II期试验中，唯一1例“未缓解”的患者仅用药8天即因过敏反应停药。换言之，所有完成至少1个周期治疗的患者，全部获得客观缓解??这是迄今脑肿瘤药物治疗中前所未有的应答率。

　　法国多中心队列的94%缓解率、RAPID联盟(14中心99例PCP)的汇总分析，以及Prieto等超过500例PCP的整合回顾，从多角度交叉验证了这一结果。

　　尤其值得关注的是视路减压效应：靶向治疗后，过半患者的肿瘤与视交叉脱离接触，这本身就大幅降低了后续放疗的靶区体积与视神经毒性风险。

　　维度二：手术代价，不可忽视

　　立场声明尖锐地指出，传统“以手术切除为核心”的策略在PCP中正面临根本性挑战：

　　全切除率仅约51%：PCP常累及下丘脑、视交叉、垂体柄等关键结构，追求GTR往往意味着不可逆的功能损伤;

　　全垂体功能减退+永久性尿崩症发生率高达67%;

　　下丘脑损伤超过1/3，导致不可逆性肥胖、记忆/认知障碍、睡眠节律紊乱;

　　即使经验丰富的高容量中心，术后下丘脑肥胖发生率仍达25%。

　　更令人深思的是：多项长期随访研究已证实，GTR与STR+放疗在肿瘤控制率和远期生活质量上并无显著差异，但GTR的内分泌代价却大得多。这意味着，为了“切干净”而付出的功能牺牲，在很多情况下并非必要。

　　维度三：放疗，从主角到配角

　　放疗在PCP治疗中曾扮演重要角色。但立场声明明确将其重新定位为二线挽救手段，理由充分：

　　靶向治疗后肿瘤显著缩小，放疗靶区体积可以大幅缩减，正常组织受量降低;

　　对于儿童及青少年患者，延迟甚至避免放疗意味着保留认知发育窗口，避免放射性下丘脑损伤和继发肿瘤风险;

　　部分患者在长期靶向治疗后实现了无放疗的持久缓解??Damante等(2025)报告1例患者靶向治疗后肿瘤缩小99.2%，随访51.2个月(超过4年)无复发，其中停药26.4个月后仍保持稳定。

　　三、新范式：微创活检→靶向先行→手术/放疗留备

　　这份国际立场声明的核心建议，可以凝练为一句话：

　　微创活检确认BRAF V600E突变 → 启动BRAF/MEK抑制剂 → 根据疗效决定后续策略：完全缓解者可考虑停药观察;部分缓解/稳定者继续治疗或考虑手术/放疗;进展者(罕见)转为手术/放疗挽救。

　　这与林志雄教授团队2025年在图4中描绘的流程??“靶向治疗(一线)→ 手术/放疗(挽救性)”高度一致。

　　这份共识并非一蹴而就。回顾时间线：

　　可以看到，2025年林志雄教授团队的图4，正处于“关键证据已成、共识尚未形成”的临界时刻。林志雄教授团队在国际巨头之前，率先将这一趋势提炼为清晰的治疗流程。

　　四、未被回答的问题与未来的挑战

　　尽管靶向治疗一线化的大势已定，但立场声明和近年文献也坦承了若干关键问题：

　　01停药反弹：一个真实困境

　　BRAF/MEK抑制剂本质上是抑制肿瘤增殖的细胞静默性药物(cytostatic)，而非彻底清除肿瘤的细胞杀伤性药物(cytotoxic)。多项研究证实，停药后肿瘤可在3?6个月内迅速反弹。

　　不过令人欣慰的是，获得性耐药在PCP中极为罕见。Losa等(2024)报告了1例经过三周期靶向治疗的患者，每次重启治疗均有效??这与黑色素瘤等BRAF突变肿瘤中频繁出现的继发耐药形成鲜明对比。可能的原因是PCP的突变负荷极低、克隆结构简单。

　　02最佳疗程：尚无共识

　　从NEJM试验的4个月方案，到Damante等报告的28个月长程治疗，靶向治疗的“最佳疗程”仍悬而未决。更长疗程可能带来更持久的缓解，但也伴随累积毒性??发热(29%)、皮疹(19%)、疲乏(10%)以及MEK抑制剂相关的心脏毒性。

　　03放疗的地位：何时仍需出场?

　　尽管立场声明将放疗列为二线，实践中多数中心仍会序贯放疗。靶向治疗能否完全替代放疗?哪些患者可以安全免于放疗?这些问题的答案仍有待前瞻性研究。

　　结 语

　　从2025年林志雄教授团队在图4中画出“靶向治疗一线化”的蓝图，到2026年11国37中心联合立场声明将这一蓝图变为国际共识??这一年，是PCP靶向治疗从“探索性选项”走向“标准治疗”的关键转折年。

　　林志雄教授团队的文章，有幸在这一转折中，充当了预见者与先行者的角色。

　　更重要的是，这一范式转变的最终受益者，是每一位BRAF V600E突变型PCP患者。他们有望在第一时间获得精准靶向治疗，避免传统手术带来的不可逆内分泌损伤，以更小的代价获得更长的生存。

　　靶向治疗走向一线，不是颠覆传统，而是回归理性。

　　参考文献

　　1. Luo N, Lin Y, Hong T, Lin Z. Targeted therapy of papillary craniopharyngioma. Med Oncol. 2025;42(8):367. DOI: 10.1007/s12032-025-02920-0

　　2. Juratli TA, Prieto R, Fujio S, et al. Rethinking the role of surgery and radiotherapy in BRAF-mutant papillary craniopharyngioma: a position statement from the neurosurgical perspective. Neurosurg Focus. 2026;60(6):E13. DOI: 10.3171/2026.2.FOCUS251155

　　3. Brastianos PK, Twohy E, Geyer S, et al. BRAF-MEK inhibition in newly diagnosed papillary craniopharyngiomas. N Engl J Med. 2023;389(2):118-126. DOI: 10.1056/NEJMoa2213329

　　专家简介

　　林志雄 教授

　　首都医科大学三博脑科医院

　　主任医师、教授、博士生导师 ，首都医科大学三博脑科医院副院长兼福建三博福能脑科医院院长

　　2004年12月苏州大学研究生毕业获得神经外科医学博士学位，在近三十年的神经外科生涯中，在脑肿瘤、椎管内肿瘤和小儿神经外科疾病的微创外科手术方面有较深的造诣，尤其擅长脑肿瘤、脑积水和小儿神经外科疾病的积极个体化综合治疗。2009年获得国务院特殊津贴专家

　　社会任职：中国医师协会脑胶质瘤专业委员会常委兼第一届小儿脑胶质瘤专业委员会主任委员;中国抗癌协会第三、四、五届神经肿瘤专业委员会常委兼小儿神经肿瘤学组组长;中国医药教育协会医疗器械管理专业委员会常务委员、神经外科器械学组副主任委员;北京中西医肿瘤防治技术创新联盟副主席;中国胶质瘤协作组(CGCG)成员;北京医师协会脑胶质瘤会诊中心执行主任;在学术上主要从事脑肿瘤的研究，特别是脑胶质瘤的基础研究和临床治疗,分别获得国家自然基金、卫生部研究基金等16项资助(课题负责人)。已培养硕士生及博士生(含在读)31人。以第一作者或责任作者在国际和国内核心刊物发表学术论文100多篇，其中SCI论文40余篇。主编《神经外科医师查房手册》