朱丹丹医生：浅谈小于胎龄儿矮身材儿童的生长激素治疗

　　朱丹丹 绵阳市第三人民医院

　　绵阳市第三人民医院儿科内分泌主治医师，内分泌硕士，毕业于重庆医科大学附属儿童医院，研究生期间主要专攻儿童内分泌疾病的诊治，主要研究方向包括儿童矮身材疾病、性早熟、糖尿病、肾上腺皮质增生症等。

　　背景介绍

　　在儿童内分泌疾病患者中，矮身材是最常见的一种疾病。大多数矮身材患者原因都不相同，如体质性青春期延迟，家族遗传矮身材等。由于最初的生长激素是从尸体的垂体中获得，数量有限，因此在长达30年的时间里，生长激素治疗具有局限性。1985年，人工合成生长激素开始大规模生产，矮身材的临床试验快速增加，随着生长激素治疗有效性及安全性得到长期临床试验的研究结果证实，近20年来生长激素适应症增加了很多，包括特纳综合征、SHOX基因缺乏、Noonan 综合征，P-W综合征、慢性肾衰竭、SGA追赶生长失败，特发性矮身材等。

　　因此，最初的仅用于生长激素替代性治疗转变成为一种药物治疗，包括不明原因导致的特发性矮小。从生物学角度讲，生长激素剂量与治疗效果有密切关系，治疗效果主要体现为生长加速，并且证实了这样的临床研究结果即生长激素分泌更多的儿童有更快的身高增长：生长激素越多，长得越快。

　　这篇文章的目的就是描述一种典型特发性矮小的治疗，即宫内发育迟缓导致小于胎龄儿的矮身材。

　　小于胎龄儿矮身材患者

　　小于胎龄儿(SGA)是指出生时的出生体重或者出生身长低于同胎龄同性别平均值两个标准差(2SD)。宫内生长受限是导致小于胎龄儿的基本原因。很多因素能引起宫内生长受限，如母体因素、环境因素、胎盘、胎儿因素。但仍然有很大一部分SGA病例的原因尚不明确。出生时小于胎龄的儿童均有矮身材风险。尽管大部分小于胎龄儿能够在1岁以内有追赶生长，但是仍然有大约10%儿童在儿童期和青春期身高低于第3百分线，并且持续到成年。

　　生长激素治疗SGA矮身材患儿剂量及指征

　　第一次尝试用垂体分离出来的生长激素治疗SGA矮身材患儿要追溯到50年以前了。后来，重组生长激素短期临床试验为长期研究铺平了道路。这些长期研究结果在2001年得到了美国食品药品管理机构(FDA)的认可，在2003年通过了欧洲药品质量管理局(EMA)的批准。但这些标准稍有差异，如FDA批准生长激素治疗2岁前追赶生长失败的SGA矮身材患者，剂量为每周0.48mg/KG。但是，EMA批准生长激素用于治疗4岁以后的SGA矮身材患者，剂量为一周0.22 mg/kg。国际儿童内分泌协会和生长激素研究协会组织的一项会议提出了共识：SGA患儿4岁时身高低于-2.5SD或者低于-2.0SD时，符合生长激素治疗指征。剂量35-70 mg/kg/每天，对更严重的生长受限剂量可以更高。

　　生长激素治疗效果研究

　　大量证据显示低出生体重儿在以后的生活中有很大风险发展为胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良和其他代谢性疾病。长期随访生长激素治疗的SGA患儿至停药6年发现，与没有治疗的有SGA病史的矮身材成年人相比较，治疗后的人群身体状况、胰岛素敏感性和血压无差异，甚至拥有更优的血脂成分。因此，生长激素治疗能优化有SGA病史的患者的身体成分，减少心血管与内分泌疾病发生风险。减少脂肪含量、降血压、血脂，增加肌肉含量。

　　不管剂量大小，生长激素治疗不会影响青春期启动及进展的年龄。更高剂量的生长激素也不会影响青春期持续时间及青春期的长高高度。更可喜的是，SGA患儿使用生长激素治疗还能提高社会心理能力和生活质量。一般来说，当SGA患儿进入青春期后，剩余生长潜力减少，就不符合生长激素治疗的适应症了。然而，有报道显示，对于青春期已经启动的SGA患儿，如伴有严重的生长受限，可以联合生长激素及促性腺激素释放激素类似物治疗2年，且这种治疗方法是安全有效的，能提高SGA患儿成年身高。

　　特殊类型SGA患儿—Silver-Russell综合征患儿

　　Silver-Russell综合征患儿是SGA患儿重要组成部分，过去认为这种疾病对生长激素治疗效果很差，甚至无效。最近报道显示，SRS患儿在生长激素治疗初期很明显矮于其他原因导致的SGA患儿，但却可以在治疗过程中获得更多的身高增长，因此可能会在青春期启动时到达与非SRS的SGA患儿同样的身高水平，但从那以后，SRS患儿在从青春期启动到达到成年身高这段时间中有一个身高标准差的水平的下降，因此这样就导致了最终SRS患儿成年身高明显低于非SRS的SGA患儿。尽管SRS患儿并没有达到与非SRS患儿相同的成年身高，但是总的身高增长度却是相同的，这就表明生长激素治疗有积极的促进身高增长的作用。除此之外，有报道显示，生长激素治疗还有一些积极的作用，如改变身体成分、促进运动发育、增加食欲、减少低血糖风险。

　　生长激素治疗能够增加特发性矮小患儿成年身高，如SGA，ISS等。但同时在特发性矮小患儿中应用生长激素增加成年身高，提高病人生活质量，也仍需要更多远期临床研究来了解远期的有效性，寻找更理想剂量。