奥浦迈：加速推动国产替代 打造培养基民族品牌

　　4月26日,上海奥浦迈生物科技股份有限公司(以下简称“奥浦迈”)科创板IPO提交注册。

　　奥浦迈是一家专门从事细胞培养产品与服务的高新技术企业。通过多年的研发创新,依托完整的产业化细胞培养解决方案以及抗体/蛋白类药物端到端CDMO服务,公司已累计服务国内外超过 500 家生物制药企业和科研院所。另外,有近 200个临床蛋白/抗体药采用奥浦迈培养基或端到端CDMO服务。

　　在细胞培养方面,公司专注于抗体和疫苗用细胞培养基的研发和大规模商业化生产,并提供快速灵活的培养基优化与定制服务。奥浦迈拥有具有行业竞争力的培养基配方和生产工艺,自主研发了多项核心专有技术,是目前国内少数几家在产品工艺、质量方面可以与进口产品相媲美的无血清细胞培养基生产企业。目前公司的培养基产品应用于生物药及疫苗研发与生产囊括了CHO细胞培养基、HEK293细胞培养基,杂交瘤培养基与多种疫苗用细胞培养基。

　　同时,凭借先进的细胞培养解决方案和稳定的大规模生产工艺,公司将其核心竞争力拓展为细胞培养产品和服务与端到端CDMO服务的有机结合,为生物药企业的研发与生产提供整合式解决方案。这种业务组合一方面在药物早期开发过程中锁定客户,促使潜在客户在临床研究与上市阶段使用公司培养基产品;另一方面在提供CDMO服务的过程中使用公司培养基产品,充分发挥“漏斗效应”,降低服务成本,与客户实现双赢。

　　培养基方面,从全球市场来看,根据中信建投报告显示,生物制药培养基是全球生物制药最重要的上游耗材之一,在 2020 年生物制药耗材市场占比达到 35%,占比为第一位,高于色谱树脂(21%)、一次性生物反应器(16%)、微载体(14%)及滤器滤膜(14%)的市场占比。

　　根据兴业证券研究报告显示,2020 年全球细胞培养基总市场规模为 46.5 亿美元,预计在 2028 年可以达到 82.4 亿美元,2020 年至 2028 年的年复合增长率为 7.4%。

　　从国内市场来看:根据沙利文咨询提供数据,2020 年,中国培养基市场规模达到了 15.2 亿 元人民币,2016-2020 年的复合年增长率为 32.3%,预计 2025 年中国细胞培养基市场规模将达到 54.4 亿元人民币,2020-2025 年的复合年增长率为 29.0%。

　　作为生物药生产上游不可或缺的原料,细胞培养基是影响生物药临床前开发及商业化生产的关键因素,同时也是生产成本控制的重要环节。然而,由于进口品牌存在价格高、供货周期长、缺乏定制化服务等问题。加之近几年国内厂商的技术以及生物医药行业整体飞速发展,国内医保目录药品价格大幅下降导致的上游生产控费(成本控制)需求,以及疫情的不稳定因素带来的供应链风险。国内培养基行业的进口替代动力逐步提升,国内培养基市场正处于高速发展阶段,市场规模增速远高于全球平均水平,前景十分广阔。

　　奥浦迈产品质量获得了客户认可 市场销售加速进口替代

　　奥浦迈在培养基开发领域深耕近 10 年,积累了丰富的无血清培养基开发经验,在高端化学成分确定培养基产品开发领域,成功完成了多种针对不同细胞类型的培养基产品开发,培养基产品生产已经实现了完全自主可控。公司持续不断的配方以及生产工艺的调整与优化,掌握并快速实现了产物高效且稳定的表达,最终达到了降低制药公司生产成本的目的。公司产品质量获得越来越多客户的认可,并已与部分客户实现了双向转化,市场销售加速了进口替代进程。

　　奥浦迈培养基在时效性方面较进口培养基具备明显优势

　　奥浦迈建立了完善的业务流程管理,保证细胞培养基产品能够及时满足客户需求,公司目录和定制产品供货周期一般 2-4 周左右。相比之下,进口培养基受到国际物流和政治关系的影响,供货期通常要 3 个月甚至更长,因此奥浦迈培养基在时效性方面较进口培养基厂商具备明显优势。

　　定制化服务是改变培养基进口垄断格局的杀手锏

　　此外,定制化服务国产培养基的一大亮点,由于不同生物药对于培养基成分的比例和浓度要求各有不同,定制化开发需求较大。当下较为灵活的国内培养基提供商正在采用定制化开发培养基的策略贴近客户需求,达到提高生物药产率、降低生物药生产成本的目的。

　　以奥浦迈为例,其不仅可以通过客户提供细胞来进行培养基开发,还可以针对不能提供细胞的客户设计咨询式的培养基开发路径。例如,在商业化生产过程中,奥浦迈通过已有的基础培养基和定制化培养工艺开发,向生物制药企业客户(客户 A)提供定制细胞培养基和工艺优化,并通过该方案与其正在使用的进口培养基产品相对比,对比方式如下:

　　资料来源:奥浦迈招股书

　　经上述对比方案实验,客户 A 该项目细胞生长情况

　　资料来源:奥浦迈招股书

　　VCD(活细胞密度)和 VIA(细胞活率)是衡量细胞生长的主要指标,由上图可以看出,在培养至 14 天后,对照组的细胞密度 VCD 和细胞活性 VIA 均显著下降,第 14 天出现细胞死亡情况;奥浦迈Process2 工艺的细胞密度在第 16天仍能维持在高位,细胞活率维持在 98%左右。

　　除了细胞生长方面的比较,客户 A 该项目 Titer(抗体表达量)情况如下图,对照组的抗体表达量不及 5 g/L,而奥浦迈 Process2 工艺的抗体表达量达到 8.4 g/L,是对照组的 1.74 倍。

　　资料来源:奥浦迈招股书

　　由此可以看出,奥浦迈的定制化培养基开发够显著提升客户细胞培养的产量和质量,产品性能可以和对应进口品牌相媲美。随着本土厂商定制化开发优势逐步被市场认同,定制化服务必将成为改变培养基进口垄断格局的杀手锏。

　　CDMO 方面,从全球市场来看,根据沙利文咨询提供数据,全球生物药 CDMO 市场从 2016 年的 94 亿美元增长至 2020 年的 180 亿美元,2016 年至 2020 年的年复合增长率为 17.6%。未来受创新生物药上市和生物类似药增加药物可及性的驱动,该市场将继续保持快速增长,预计到 2025 年将达到 460 亿美元。2020 到 2025 年的年复合增长率为 20.7%。

　　全球生物药 CDMO 市场规模及预测情况

　　资料来源:奥浦迈招股书

　　从国内市场来看,中国生物药CDMO 市场从 2016 年的 25 亿元人民币增长至 2020 年的 91 亿 元人民币,年复合增长率为 38.3%。未来该市场将保持快速增长,预计到 2025 年将达到 458 亿元人民币。2020 到 2025 年的年复合增长率有望达到 38.1%,中国生物药CDMO 市场前景同样广阔。

　　中国生物药 CDMO 市场规模及预测情况如下:

　　资料来源:奥浦迈招股书

　　目前,奥浦迈能够在药物发现、临床前研究与临床研究环节中为制药企业客户提供细胞株构建、工艺开发和中试生产等服务。报告期内,奥浦迈提供的主要 CDMO 服务平台及特点如下:

　　其中,细胞株构建的简单示意图如下:资料来源:奥浦迈招股书

　　资料来源:奥浦迈招股书

　　细胞株构建平台拥有丰富的 CHO-K1、CHO-Zn、CHO-S、CHODG44 等系统开发经验,通过高效率谷氨酰胺合成酶(GS)载体,搭配筛选的优势宿主细胞,可提高细胞的表达和筛选的效率;有成熟的标准操作流程和丰富的细胞株构建经验,在过去 5 年内完成了约 50 个细胞株构建项目,包括单抗、双抗、融合蛋白、酶和新型抗体等类型。优选克隆未经细胞培养工艺优化的情况下可达到 3～7g/L 的表达水平;此外;平台工艺在细胞构建的 Minipool 阶段即介入蛋白质量的研究,进行优势克隆的筛选后,使筛选后的克隆能最大限度地满足后续开发要求。

　　上游细胞培养工艺开发流程包括克隆与培养基筛选、细胞培养工艺开发与优化;下游纯化工艺开发即纯化工艺平台包括深层过滤、亲和层析、低 pH 病毒灭活及中间品深层过滤、第二步层析、第三步层析、除病毒过滤、超滤过滤等;制剂处方工艺开发包括处方前研究、制剂处方开发及优化、制剂工艺开发及优化、包材筛选及相容性研发和稳定性研究;质量分析方法开发平台主要包含含量分析、纯度分析、活性分析、蛋白结构表征等方法开发。

　　有机整合细胞培养基产品与CDMO业务 实现两者协同发展

　　奥浦迈拥有丰富的细胞培养基和细胞代谢方面的知识和经验,有利于提升其在 CDMO 业务开展过程中对细胞培养相关工艺的优化,最直接的作用主要体现在细胞株构建和上游细胞工艺开发环节,具体包括:

　　平台培养基的持续开发提升稳定细胞株构建能力

　　细胞株构建是生物药CDMO 的业务基础,宿主细胞的驯化、筛选,以及针对不同结构蛋白的分析和载体构建方案,将直接影响产物的最终表达。在细胞株构建过程中,需要通过通用型平台培养基对宿主细胞进行培养和观察,评估其后期的表达状态。公司自主研发并生产的多款培养基产品均可作为平台培养基用于细胞株构建业务,同时可以及时针对宿主细胞生长和表达情况优化相关工艺,提升对难表达、异构体多、特殊糖型需求等复杂问题的解决能力。

　　通过动态调节和优化培养基成分提升细胞培养工艺水平

　　上游细胞培养工艺开发流程包括克隆与培养基筛选、细胞培养工艺开发与优化、工艺重复与 10L反应器水平工艺确认以及 50L 反应器工艺放大和样品制备等过程,在开发流程中,会对基础培养基、补料培养基、补料量及方式、温度、pH 值等进行优化与判断。丰富的培养基制备和优化工艺有助于公司在工艺放大过程中更加准确了解细胞特性,提升上述工艺放大过程的稳定性。

　　另外,对于培养基客户,奥浦迈可以向客户介绍其 CDMO 服务,使其了解公司细胞培养工艺方面的优势,有助于获取 CDMO 服务订单;对于 CDMO 客户,公司可以在服务各阶段向客户介绍培养基产品,并通过对比实验证明培养基的性能优越性,有助于获取培养基业务订单。因此,奥浦迈能够通过培养基和CDMO业务的双向转化,有机整合细胞培养基产品与CDMO业务,实现细胞培养基和 CDMO 业务的协同发展。