病例解读：高危多发性骨髓瘤干细胞移植后髓外复发的新药治疗
2023-07-31 互联网【病例介绍】：
本期病例为一37岁男性多发性骨髓瘤患者，具体分型分期为：IgA-κ型，ISS分期III期，DS分期III期B组，且为1q21扩增、t(14;16)，t(4;14);del(13q14)RB1基因缺失，R-ISS III期高危患者。经诱导化疗4疗程后达到VGPR，并行自体造血干细胞移植(Auto-HSCT)，移植后疗效达到sCR，但后续未规律维持治疗。Auto-HSCT后7月疾病复发，并出现新的髓外病灶。使用了VCD诱导治疗后进一步使用塞利尼索联合泊马度胺+地米治疗达到PR。
【一般情况】：
患者谢某，男性，37岁
主诉：腰骶部疼痛20余日，加重半月。
现病史：2022年1月因“腰骶部疼痛20余日，加重半月”至骨科就诊，查体：重度贫血貌，精神状态差，虚弱，腰骶部疼痛。ECOG 3分。检查提示重度贫血、球蛋白异常升高转血液内科进一步诊治。
【辅助检查】：
血常规：WBC 6.05G/L，Hb 49g/L，PLT313G/L。
生化：总钙 3.09mmol/L;eGFR 28.8，肌酐282μmo/L，尿酸794μmol/L，球蛋白 118.2g/L，白蛋白 23.2g/L，LDH 108.8IU/L，β2微球蛋白：20.7mg/L。
体液免疫指标：IgA82.90g/L，尿κ轻链40.10mg/L。
血清免疫固定电泳：IgA(+)、κ链(+);尿液免疫固定电泳：IgA(+/-)、κ链(+/-)。
胸腰椎CT：多椎体骨质破坏，符合骨髓瘤表现。
骨髓形态：浆细胞占76.0%，原幼浆73.5%，浆细胞骨髓瘤。
流式：恶性单克隆浆细胞14.41%。
FISH：1q21扩增;t(14;16)，t(4;14);del(13q14)RB1基因缺失。
【病例诊断】：多发性骨髓瘤(IgA-κ，B型，高危)
DS分期：III期B组
ISS分期：III期
ISS分期：III期
【高危因素】：1q21扩增;t(14;16)，t(4;14);del(13q14)RB1基因缺失。
【治疗经过】：
①第一~四疗程：
IAD(伊莎佐米、多柔比星脂质体、地塞米松)
四疗程后M蛋白由13.15g/L下降到1.81g/L
复查骨髓：骨髓增生减低，成熟细胞为主。流式MRD：阴性。
疗效评估：VGPR
②Auto-HSCT：
2022-07-20马法兰200mg/m2预处理后回输自体造血干细胞
随访M蛋白(-);血清尿液免疫固定电泳均(-)骨髓MRD(-)。
疗效评估：sCR
这之后患者未规律复诊，未用药维持治疗
③Auto-HSCT后7月复发：
全身骨痛、乏力、右眼球突出伴胀痛，ECOG4分。
辅助检查：血红蛋白22(g/L)，肌酐365(umo/L)。FLC：血κ7764.55mg/L，κ/λ：692Ratio
骨髓形态：骨髓增生减低。MRD：3.11%。
2023-03-04颅脑CT：右侧颞部、眼眶、蝶窦、颧骨内侧不规则肿块，邻近右侧颗骨、蝶骨、右眼脏外侧壁、蝶军壁及左侧岩骨尖骨质破坏，可符合骨髓瘤。
03-07PET-CT：全身多发骨质密度改变，右侧颞部-眼眶蝶窦-颅底肿块，左侧眼上直肌、双侧甲状腺结节，双侧颈部、全身皮下及肌间隙多发软组织影，两肺多发实性结节，双侧胸膜多发增厚，胰腺肿胀，双侧颈部V区及右侧腋窝、胰周及盆腔肿大淋巴结，以上均代谢活跃，考虑浸润。
2023-03-08 VCD化疗
2023-03-17塞利尼索40mg,2次/周+泊马度胺3mg d1-21+地塞米松40mg d1,8,15,22。3周为一疗程。
治疗后复查：血红蛋白62(g/L)，肌酐191(umo/L)。M蛋白1.74g/L;FLC：血κ503mg/L，κ/λ：31Ratio
骨髓形态：骨髓增生减低，浆细胞4%，幼浆4%。MRD：4.65%。
疗效评估为PR。
【治疗体会】：
多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞病，产生单克隆免疫球蛋白，侵犯并破坏邻近的骨组织[1]。近年来随着新药的广泛应用Auto-HSCT的开展，MM的预后得到了极大的改善。目前报道的不同新药联合化疗的治疗有效率为80%~95%，完全缓解率为15%~50%。对于50岁以下患者新药联合Auto-HSCT，其10年存活率可超过40%[2]。尽管患者获得了较好的疗效，并延长生存期，但几乎所有患者会在疾病进程中复发，MM仍不可治愈。今后的挑战更主要的在于复发/难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)患者的新药选择。塞利尼索作为目前首款且是唯一一款被FDA批准的口服核输出蛋白(XPO1)抑制剂，用于治疗R/R MM，发挥出显著的疗效，为患者带来更好的获益[3]。
在第28届欧洲血液学会(EHA)收录的3项塞利尼索在MM领域的探索研究[4-6]，其中研究报道，在R/R MM患者中，塞利尼索(60mg，每周一次)联合泊马度胺和地塞米松(XPD-60)的客观缓解率(ORR)为65%，中位无进展生存期(PFS)为10.9个月，口服塞利尼索联合泊马度胺和地塞米松治疗R/R MM患者具有良好疗效[5]。塞利尼索联合方案治疗多发性骨髓瘤合并髓外病变(EMD)的研究[6]，报道了对16例浆细胞瘤进行随访评估，观察到9例患者细胞外浸润病变完全消失或缩小，提示塞利尼索对治疗浆细胞瘤或EMD具有临床活性。
此例患者属于伴有1q21扩增的高危患者，前期经一线方案治疗后达到VGPR，Auto-HSCT后达到sCR，但该患者依从性原因未维持治疗，导致疾病复发。经使用塞利尼索联合泊马度胺和地塞米松治疗后髓外病灶明显消退，提示塞利尼索对治疗骨髓瘤髓外病变具有较好的疗效。
参考文献：
1.中国医师协会血液科医师分会/中华医学会血液学分会. 中华内科杂志 2022年 5月第 61卷第 5期.
2.SVincentRajkumar.Multiple myeloma: 2020 update on diagnosis, risk-stratification and management .Am J Hematol. 2020 May;95(5):548-567.
3.Podar K, Shah J, Chari A, etc. Selinexor for the treatment of multiple myeloma. Expert Opin Pharmacother. 2020 Mar;21(4):399-408.
4.Chunyan Sun, et al. Abstract P974. 2023 EHA.
5.Juan Du, et al. Abstract: PB2138. 2023 EHA.
6.Yuping Zhong, Abstract: PB2096. 2023 EHA.
【专家档案】
南方医科大学珠江医院血液科主任、主任医师、教授、博士生导师、留美博士后。教育部新世纪优秀人才，广东省杰出青年医学人才。
【学术任职】中国医师协会血液科医师分会委员;中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委;中国研究型医院学会血液病精准诊疗专业委员会常委;广东省基层医药学会血液病学专业委员会主任委员;广东省女医师协会第五届理事会副会长;广东省女医师协会血液病学专业委员会主任委员;广东省医师协会血液科医师分会第二届委员会副主任委员;广东省免疫学会临床免疫学专业委员会副主任委员;广东省药学会第十七届理事会血液科用药专家委员会常委;广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会第五届委员会常委;Frontiers in Pharmacology审稿编委;Experimental Hematology & Oncology审稿专家。
【专业擅长】主要研究方向为白血病耐药机制及肿瘤生物治疗。在单倍体相合造血干细胞移植、恶性血液病的精准诊断以及恶性肿瘤的分子靶向及免疫细胞治疗方面造诣深厚。擅长难治复发白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等恶性血液病的个体化免疫和分子靶向治疗。
【科研成就】承担国家级、省市级科研项目20余项;申请专利14项，已授权国家发明专利10项、美国发明专利1项;在国内外期刊发表论文100多篇，其中Nature Nanotechnology、Nature Biomedica lEngineering、Proc Natl Acad Sci USA 等重要SCI杂志收录60余篇;获军队科技进步二等奖1项，广东省科技进步三等奖1项，广东医学科技二等奖1项，中国女医师协会“五洲女子科技奖”1项，美国亚利桑那州立大学博士后科研奖1项。
【出诊时间】
每周一上午名医门诊(门诊七楼)
每周二上午血液科门诊(门诊二楼)
南方医科大学珠江医院血液科副主任医师，硕导，科室副主任，广东省杰出青年医学人才。
【学术任职】中国研究型医院学会血液病精准诊疗专业委员会青年委员;广东省女医师协会血液病学专业委员会常务委员;广东省基层医药学会血液病分会常务委员;广东省免疫学会血液免疫学专业委员会委员;广东省医师协会血液科医师分会造血干细胞移植及细胞免疫治疗专业组委员;广州市医学会血液学分会委员。
【出诊时间】
周四(上午)血液科门诊(门诊2楼)
周四(下午)名医门诊(门诊7楼)