患红斑狼疮，是免疫系统这个细胞在“作妖”，终于有办法对付了
2020-07-27 互联网许多病友对系统性红斑狼疮(SLE)的治疗相当熟悉了。不过，您知道SLE是怎么来的吗?身体好好的，怎么就被“狼”盯上了?其实，SLE的发病和人体B淋巴细胞的免疫功能异常可是大有关联，今天小编就来和大家聊一聊这个B细胞到底是如何“作妖”。
好好的B细胞，怎么就“作妖”了?
生而为人，我们体内有着庞大而复杂的免疫系统来应对各种各样的威胁，比如病毒、细菌、真菌等外来病原体的入侵、身体内产生的异常等等。构成免疫系统的，包括免疫器官、免疫细胞，还有各种细胞因子。而我们今天要说的，就是与SLE发病密切相关的B细胞，它的全名叫B淋巴细胞，之所以“姓”B，是因为它来源于骨髓(Bone Marrow)，取自英文首字母。
在免疫系统中，B细胞可谓是“C位”担当，它的主要作用是在受到外来病原体的刺激后，生成大量抗体来抗击病原体，所以B细胞一旦出了异常，肯定会对免疫系统造成严重的影响。
SLE的发病就是其中一个例子。最新医学发现，SLE的发病与B细胞受到某些不明原因的刺激、生成大量异常的自身抗体有着很大的关系。这些异常的自身抗体，在人体内并不会起到保护作用，反倒会把一些正常的细胞当成“外物”来攻击，就好比“自己人不认自己人”，这就导致了SLE患者的各种症状和器官损伤[1]。
因此很早就有科学家提出，治疗SLE可以采用生物制剂，“点对点地”靶向清除这些产生自身抗体的异常B细胞。但很可惜，与银屑病、强直性脊柱炎等同样都是自身免疫性疾病相比，过去数十年来生物制剂在治疗SLE方面的进展并不顺利，例如直接靶向“杀伤”B细胞的单抗类药物，在临床试验中的疗效就相对不太显著。既然无法直接清除异常B细胞，那么换个思路——抑制异常B细胞的成熟和增殖行不行呢?
管好“异常B细胞的一生”，就是管理好SLE
和人体内的其它细胞一样， B细胞的一生也要经历未成熟、成熟、分化和增殖的过程，尤其得在免疫系统中历练一番，才能成为“免疫大军”中的重要一员。
这个艰难的成长之路是这样子的：首先，B细胞在骨髓中需要经历未成熟-成熟阶段(过程太复杂了，暂且不表);随后，成熟的B细胞来到免疫系统后，需要在外来病原体的刺激下，分化为浆细胞，而浆细胞将进一步分泌出抗体，对抗病原体。同时，B细胞也要加把劲努力增殖，就像是一变二、二变四、四变八……B细胞数量多了，分化出的浆细胞才能产出大量抗体，最终帮助人体打赢“免疫保卫战”。
所以，从未成熟到成熟，从成熟到分化、增殖，是B细胞的一生中都要经历的两大阶段。当然，这些复杂的过程不能由B细胞自己单独闯关，需要许多细胞因子来帮忙。
在这些辅助的细胞因子当中，B淋巴细胞刺激因子(BLyS)和增殖诱导配体(APRIL)就特别重要了，前者主要促进未成熟的B细胞转化为成熟的B细胞，并且能延长成熟B细胞在体内的寿命;而后者则是刺激成熟B细胞的增殖，使它们的数量增多。
也就是说，B细胞经历的两大阶段，都是由BLyS和APRIL来分别做调控，它们在整体上管理了“B细胞的一生”。正常情况下是这样的，那么当B细胞“黑化”，产生异常，BLyS和APRIL这两个细胞因子也就成为了“帮凶”。
有研究发现，SLE患者体内的BLyS和APRIL因子水平，都与症状的严重程度有关。因此，科学家就猜想，能否同时抑制这两个因子来控制病情呢?因为理论上抑制BLyS，就能阻止未成熟的异常B细胞分化为成熟的异常B细胞，成熟的异常B细胞数量少了，导致SLE的自身抗体也就少了，症状就能得到缓解;而一并抑制APRIL，就能控制现有的成熟的异常B细胞，减少分泌自身抗体，延缓SLE的疾病进展。
简单来说，一个是间接抑制，另一个是直接抑制，双管齐下、同时作用，才能更有效地控制SLE病情。这一联想就为后来研发“APRIL+BLyS”双靶点生物制剂奠定了理论基础[2]。
“APRIL+BLyS”双靶点生物制剂研发，长江后浪推前浪
但在SLE治疗领域，针对“APRIL+BLyS”双靶点生物制剂的研发，一开始却是处处碰壁。
最早靶向BLyS和APRIL因子的生物制剂是阿塞西普(atacicept)，但它在II期临床试验中失败了，没能达到评价疗效的主要终点——在SLE反应指数(SRI4)上没有优势，而且副作用也比较大。而在另一项预防SLE复发的试验中，大剂量的阿塞西普也可能导致患者出现治疗风险[3][4]。
常说，艰难时时有。SLE长期以来被视为是最难攻克的疾病之一(难度绝对不亚于阿兹海默症)，在治疗SLE的道路上，生物制剂碰的壁又何止这一回?虽然阿塞西普在疗效和安全性上没达标，但并不代表同时靶向BLyS和APRIL的思路是错的，药物研发还可以长江后浪推前浪，不断进步嘛。由荣昌生物主导的在研新药泰它西普(Telitacicept)，就是一款非常有前景的双靶点生物制剂。
据资料显示，泰它西普的开发采用了生物信息技术，把抑制BLyS和APRIL的蛋白融合在一起，所以是一类“抗体融合蛋白”的药物。注意这里的重点是“融合”二字，说明这类药物可组装、可修饰蛋白，大白话就是可以提升药物的有效性和安全性。所以，在临床早期试验中就发现，泰它西普与BLyS和APRIL两种因子的结合能力就整整提升了一倍，疗效不仅获得了显著提升，治疗安全性也比较好[5]。
“前浪”未完成的任务，“后浪”泰它西普做到了。在2019年美国风湿病学会年会(ACR 2019)上，泰它西普的临床II期试验结果，作为年会的突破性成果之一被公布，我国北京协和医院风湿免疫科的吴迪博士在会议上进行了口头报告。
这项临床试验于2015年启动, 是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究，共入组249例SLE患者，评价泰它西普治疗SLE的疗效和安全性，每周一次分别接受160、240毫克泰它西普治疗或使用安慰剂。
试验结果显示[6]，160/240毫克泰它西普组的SRI4应答率分别为68.3%和75.8%，都显著优于安慰剂组的33.9%。在安全性方面，呼吸道感染、注射部位反应等不良事件的发生率基本与安慰剂组相当，严重性也相似，患者对治疗的耐受性良好。
正是基于这样鼓舞人心的结果，泰它西普已经向国内药监局(NMPA)提交了上市申请，最快有望在今年内实现获批，而美国食品药品监督管理局(FDA)也授予了泰它西普快速审批通道(Fast Track)的资格。据消息称，泰它西普临床III期试验已经在国内迅速开展，并有望今年内在美国同步启动，争取在更广泛的样本群体中检验其疗效和安全性。
总体而言，泰它西普作为“APRIL+BLyS”双靶点生物制剂，一方面能够阻止已经成熟的异常B细胞继续分泌自身抗体，另一方面也能够阻止未成熟的异常B细胞向成熟的细胞转化。也就是把成熟的和未成熟的异常B细胞都“一网打尽”，这就好比把SLE病友的当下和未来都照顾到了。期待这样的好药尽早上市，为众多SLE病友带来新的治疗选择!