帕金森病药物研发如火如荼，现有临床试验都有哪些？
2022-09-20 互联网
我国65岁以上帕金森病(Parkinson's Disease,PD)患病人群有近200万人，随着PD发病呈现年轻化趋势，预计到2030年我国PD患病人数预计将达500万，约占全球半数以上，成为全球PD病人数量最多的国家。随着中国人口老年化时代的到来，中国帕金森病药物的市场需求也越来越大，帕金森病用药已成为国内药企追逐的热点，赛道已经慢慢变得拥挤。
2005年至2030年各国帕金森病患者的分布情况。覆盖人口超过世界上50个国家和西方前五大人口国家。
2005：100%=410万人口
2030：100%=870万人口
由于PD病人中脑黑质多巴胺(DA)能神经元的选择性丢失，导致纹状体神经末梢释放的DA耗竭，引起了静止性震颤、肌僵直和运动迟缓等为主要表现的临床运动症状，并伴有嗅觉减退、胃肠功能障碍、心血管功能障碍、睡眠障碍和神经认知障碍等非运动症
帕金森病药物治疗的三大症状和特色
目前，PD的临床治疗包括药物和手术两类，其策略主要是解决DA能神经元丢失引起的DA减少及相应功能丧失的问题。
FDA批准的抗PD药物约25~30个(表1)，包括：①补充外源性DA，如含有左旋多巴制剂的美多芭、多巴丝肼等;②DA受体激动剂，如呲贝地尔等药物;③DA递质酶代谢的抑制剂，如司来吉兰、雷沙吉兰等;④促进内源性DA释放，如金刚烷胺等;⑤抗胆碱能药物，如苯海索等。手术方法主要有两种，神经核毁损术和脑深部电刺激术(DBS)。
表1. FDA批准上市的PD治疗药物
截止到2020年，ClinicalTrials.gov中总共包括145项治疗帕金森病药物治疗I-III期有效临床试验。在这些试验中，37项(26%)为I期，14项(10%)为I期/II期，61项(42%)为II期，5项(3%)为II期/III期，28项(19%)为III期。在145项试验中，57项(39%)是疾病改善治疗(DMT)试验，88项(61%)是对症治疗(ST)试验。在疾病改善治疗试验中，30项(53%)处于II期，而只有3项(5%)处于III期。36项(41%)对症治疗试验处于II期，其余的在II期和III之间。表2汇总了ClinicalTrials.gov中按治疗类别划分的有效PD药物临床试验不同阶段的数量。
表2. 截至2020年1月21日，ClinicalTrials.gov按治疗类别划分的有效PD药物试验数量
在145个临床试验评估的药物中，有49种药物(21 DMT/28 ST)在I期进行评估，60种药物(28 DMT/32 ST)在II期进行评估，III期有22种药物(3 DMT/19 ST)。
截至2020年，在ClinicalTrials.gov网站上公布的PD药物试验中的药物(按阶段、DMT/ST和治疗类别分类)。
我们重点分析处于临床III期的试验，总共在28项III期试验中研究了22种不同的药物(见下图)。在这些试验中，有3项试验(占11%)是疾病改善治疗(DMT)试验。这些DMT试验包括艾塞那肽(一种GLP-1R激动剂)，灵芝(一种真菌提取物)和美金刚(一种NMDA受体拮抗剂，正在评估其抑制α-synuclein细胞间传递能力)的评估。III期试验中有25项(89%)是对症治疗(ST)的药物。其中16项试验是多巴胺能症状缓解试验，评估了11种不同的多巴胺能症状缓解剂，包括3个涉及阿朴吗啡的试验和2个涉及他达帕酮的试验;加上沙芬酰胺、IPX203(卡比多巴左旋多巴缓释胶囊)、Accordion pill(左旋多巴/卡比多巴)和APL-130277(阿朴吗啡舌下贴膜)。剩下的9项试验是非多巴胺能症状缓解试验，评估了6种非多巴胺能症状缓解剂，包括3项口服去甲肾上腺素再摄取抑制剂安普雷西汀的试验。
III期临床试验的治疗类别(截至2020年，ClinicalTrials.gov)
尽管现有药物显示出了延缓疾病进展的作用，但目前几乎所有可用的帕金森病治疗本质上均为对症治疗，疾病改善治疗的效果一般。而且经典的抗PD治疗会带来一些如运动并发症的不良反应和耐药性，故临床上仍有大量需求未满足。越来越多的新靶点和新疗法随着对PD了解的深入和技术的进步而涌现出来。
1. 靶向α-synuclein
α-突触核蛋白靶点(α-synuclein,α-syn)是一种位于神经元突出前末端，由140个氨基酸组成的蛋白质，它的突变、聚集和过度积累与许多神经退行性疾病密切相关。α-syn是第一个被确定与帕金森相关的有基因突变的蛋白，减少其产生能够减缓或阻止疾病进展。目前全球有17个以α-syn为靶点开发的药物，其中7个处于临床I期，3个处于临床II期。处于临床2期的3个药物中，有两个是单克隆抗体药物，分别是由罗氏开发的Cinpanemab，以及百健开发的Prasinezumab，另外一个是小分子药物，是由Enterin公司开发的小分子抑制剂Kenterin。
2. 靶向LRRK2
富亮氨酸重复激酶2(Leucine-richrepeat kinase 2，LRRK2)在人类是由PARK8基因编码的一个酶，LRRK2基因中的激酶激活突变是遗传的PD的最常见遗传原因。以LRRK2为靶点开发的抗PD药物共有4个，其中2个处于临床I期，1个处于临床II期。研发进度最快处于临床II期阶段的药物，是由百健和Ionis合作研发的反义寡核苷酸药物ION-859，它与LRRK2的mRNA结合并介导其降解，使LRRK2蛋白维持在较低水平。
3. 干细胞治疗
干细胞治疗的思路便是向大脑中移植新的神经细胞，来替代原有损伤或凋亡的细胞来产生新的多巴胺。用于PD治疗的干细胞来源多样，如胚胎干细胞(embryonic stem cells，ESCs)、神经干细胞(neuralstem cells，NSCs)、间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)、诱导多功能干细胞等(induced pluripotent stem cells，iPSCs)，不同类型的干细胞在治疗PD的过程中展现出了各自的优缺点。在clinicaltrials.gov中共查询到有28个干细胞疗法治疗PD的临床试验，目前在研的干细胞治疗PD的临床试验涵盖了ESCs、NSCs、MSCs与iPSCs，为PD的治疗与康复带来了希望。
在clinicaltrials.gov 145项临床试验中，有17项(12%)是在中国境内开展。当前，国内致力于PD新药研发的药企，主要有山东绿叶、英科新创、北京中元恒康生物、东阳光药、江苏康缘、石家庄以岭、浙江春禾医药、中科院药物所、军科院毒物所等等;产品大都处于临床I期，品种数量及进展十分火爆。除了原创药物研发，国内多家药企如石药集团，福达制药、益生源药业、白云山医药、爱大制药均有PD仿制药上市。其中普拉克索在国内样本医院抗帕金森药市场占比达到43%，除了石药集团，还有其它14家国内药企提出盐酸普拉克索片/缓释片的上市申请，竞争十分激烈。
随着我国人口老龄化加剧，PD作为老年性疾病随着年龄增大其发病率逐渐上升，病人身心健康受损严重，社会和家庭经济负担显著增大。预防PD的发生，开发有效的药物，延缓疾病进程，制定有效的治疗策略是减轻各项负担的最有效措施。虽然在临床开发的多个阶段中有很多治疗方法应用于PD，但将疾病改善治疗引入PD临床应用的过程仍然充满挑战。临床试验过程的改进可能会加快对疾病改善治疗和对症治疗的评估，国内制药企业对PD药物研发的热情高涨，我们期待着有更多的药物和疗法可用于PD患者。
参考文献：
1. McFarthing, Kevin et al. “Parkinson's Disease Drug Therapies in the Clinical Trial Pipeline: 2020.” Journal of Parkinson's diseasevol. 10,3 (2020): 757-774.
2. Li G, Ma J, Cui S, et al. Parkinson’s disease in China: a forty-year growing track of bedside work[J]. Translational neurodegeneration, 2019, 8(1): 1-9.
3.Lamonaca G,Volta M. Alpha-Synuclein and LRRK2 in Synaptic Autophagy: Linking EarlyDysfunction to Late-Stage Pathology in Parkinson’s Disease[J]. Cells, 2020,9(5): 1115.
文案 | 灵犀 审核 | 李迪迪
