高博医疗集团吴彤主任团队，在创新中不断提升造血干细胞移植成功率

　　造血干细胞移植是目前治疗多种血液病的重要方法之一，移植理念与技术不断进步。高博医疗集团北京博仁医院移植团队在吴彤主任的带领下，持续钻研造血干细胞移植技术的改进与提升，在创新中不断提高移植成功率，并关注病人移植后的生活质量。

　　创新研究，提升认知

　　2019年12月7日于美国奥兰多举办的第61届美国血液学(ASH)年会上，博仁团队的李智慧医生展示了探寻血液肿瘤患者携带的血液和免疫系统疾病相关遗传易感基因的变异对异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)结果的影响。报告题目为《Potential influence of hematological or immunological hereditary predisposition genes on outcomes of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with hematological malignancies》。

　　李智慧医生壁报展示

　　李智慧医生在研究中提到血液肿瘤的发生与遗传易感性和外界环境密切相关。2016年 WHO将胚系遗传易感性纳入到髓系肿瘤的分类中。此项研究的目的在于探讨血液肿瘤患者遗传易感基因的变异对于Allo-HSCT结果的潜在影响。该研究纳入了91例Allo-HSCT的血液肿瘤患者，包括急性髓系白血病(AML)32例，急性淋巴细胞白血病(ALL)47例和非霍奇金淋巴瘤(NHL)12例，中位年龄20(2-66)岁。移植类型包括亲缘半相合、同胞相合及非血缘。采用清髓预处理方案，GVHD预防应用环孢素，短程MTX和骁悉，半相合和非血缘移植应用ATG，常规预防真菌、卡氏肺孢子虫及疱疹病毒感染。所有患者移植前均采用二代测序进行血液和免疫系统相关遗传易感基因的检测。研究结果显示具有噬血(HLH)基因变异的患者急性GVHD发生率显著高于无HLH基因变异者(p=.020);具有范可尼贫血基因变异的患者细菌感染的发生率显著高于无范可尼贫血基因变异的患者(p =.008);具有3个以上免疫缺陷基因变异的患者移植后的复发率有增高趋势，但未达到统计学差异。

　　因此，本研究提示移植前完善患者的血液和免疫相关的遗传易感基因的检测，对于移植预处理方案的设计及移植后主要并发症的预防及早期干预，进而提高移植成功率具有重要意义。

　　多维度探索，提升移植疗效

　　本次ASH会议的成果展示，只是博仁移植团队创新研究成绩之一。在过去的两年里，吴彤主任带领的高博医疗集团北京博仁医院移植团队一直走在国际前沿，在减低毒性的半相合造血干细胞移植(Haplo-HSCT)、难治复发白血病的二次Allo-HSCT、CAR-T缓解后桥接移植、老年白血病的移植、创新性的供者选择原则、GVHD风险预测与分层管理、移植后预防复发的个体化维持治疗以及移植后复发的免疫治疗与靶向治疗等多个方面均取得了优异的成绩，显著改善了移植患者的无病生存率和生活质量，获得国际学术界的认可。

　　今年8月30日，吴彤主任带领博仁医院杨帆、李智慧、宋艳智、赵永强等医护团队8人以两项大会发言，六项壁报展示的成绩盛大亮相第24届亚太骨髓移植大会(APBMT 2019)，分享了包括AML移植后复发的靶向治疗、血液与免疫遗传易感基因对移植结果的影响、Haplo-HSCT以及二次移植的出色临床结果等。杨帆医生报告了AML移植后复发应用Venetoclax联合治疗的疗效，中位随访140(120-354)天，总体生存率(OS)为85.7%，无白血病生存率(LFS)为57.1%，且大多数患者耐受性良好，为既往治愈希望渺茫的移植后复发的AML患者带来新的希望。宋艳智医生展示了采用减低毒性、清髓预处理的Haplo-HSCT治疗白血病具有良好的安全性和有效性。62例高危急性白血病患者，中位年龄15(1-54)岁，II-IV°急性GVHD和慢性GVHD的发生率分别为29.0%和33.8%;CMV和EBV激活的发生率分别为21.0%和12.9%;出血性膀胱炎的发生率为33.9%，且均为轻度(I-II°)。中位随访258(35-511)天， OS和LFS分别为75.8%和71.0%。赵永强医生展示了急性白血病二次Allo-HSCT的卓越疗效。据CIBMTR(国际骨髓移植研究中心)统计结果，二次移植的长期LFS约为20-30%，复发率为40%，非复发死亡率为40%。博仁团队采用减低强度、个体化的预处理方案，对10例急性白血病在外院第一次移植后复发者进行二次Allo-HSCT，显示出非常好的安全性和有效性，LFS高达90%。

　　今年3月27日，在第45届欧洲血液和骨髓移植年会(EBMT 2019)上，张艳医生报告了团队针对难治/复发B-ALL采用CAR-T达到完全缓解(CR)后桥接Allo-HSCT的结果。结果显示，采用减低强度、清髓预处理方案，所有患者均顺利植入，急性GVHD、慢性GVHD及病毒激活均显著降低，非复发死亡率仅为1.9%，1年的OS和LFS分别为87.7%和73.0%，显著改善了此类患者的预后。该研究成果已被《British Journal of Haematology》接收发表。

　　精进不休，精益求精

　　创新的供者选择模式。目前普遍认为要优选年轻男性作为造血干细胞移植供者，但在过去的两年里，吴彤主任团队接诊了一些外院移植后复发或发生其它移植后治疗困难的合并症患者，通过二代基因测序回顾性分析患者及亲缘供者的血液与免疫相关遗传易感基因发现，上述病例的供者多数携带有影响功能的基因变异，尽管没有临床表现，但有些供者的免疫功能已低于常人，从而造成移植后容易复发、感染及免疫紊乱等相关合并症。因此博仁团队在移植供者选择方面会根据HLA配型、血液及免疫遗传易感基因、造血功能及免疫功能综合考量，选择最佳亲缘供者或非血缘供者，以减少移植后合并症的发生从而提高无病生存率。选对供者，是移植成功的要素之一。

　　卓越的二次移植疗效。造血干细胞移植后复发的患者既往已经接受过高强度的治疗，各器官功能可能会有不同程度的受损。如何保证这部分患者的二次移植成功率是移植医生努力的方向。吴彤主任带领团队探索采用减低强度、个体化的预处理方案及优化的供者选择，对18例急性白血病外院第一次移植后复发者进行二次Allo-HSCT，目前17例(94.4%)无病生存，显示出非常好的安全性和有效性。

　　可喜的老年移植结果。老年白血病化疗治愈率小于10%，老年MDS更是难以通过化疗治愈。随着观念及技术的进步，目前国际上55-70岁的年长患者可以接受减低强度预处理的移植，使50-70%的患者获得无病生存。博仁团队近2年完成了7例55-67岁患者的移植，其中AML 3例，MDS 3例，ALL 1例。60岁以上患者4例，挽救性移植4例，二次移植1例。通过采用个体化的减低强度预处理及移植后的精细维护，目前7例患者均无病生存。

　　出色的整体移植疗效及安全性。为了较好地平衡移植的疗效与安全性，提高移植后的无病生存率和生活质量，博仁团队采用减低毒性、清髓及个体化的预处理方案;此外，对移植后主要合并症采用预防为主的策略，使GVHD、感染及脏器受损的发生率及严重程度显著降低。据统计，团队在过去两年完成了近200例异基因移植，急性GVHD的发生率为25.7%，重度急性GVHD的发生率仅为5.8%，慢性GVHD的发生率为30.3%，CMV激活仅为23.5%, 出血性膀胱炎的发生率为22.5%，且多为轻度(I-II°)。针对复发的预防采用恰当的预处理方案、密切监测微小残留病并及时处理、免疫抑制剂维持在较低水平、对高危复发的患者给予个体化的维持治疗等。对复发的治疗除了传统手段外，多采用免疫治疗及靶向治疗等综合措施，使超过半数的复发患者再次获得无病生存。

　　后记

　　造血干细胞移植作为血液病治疗的重要武器，在探索与创新的道路上得以不断发展。科研创新，绝对不是一条坦途，临床治愈的奋斗之路更是异常曲折。高博医疗集团北京博仁医院吴彤主任团队用专注与创新，不断探索新技术、新方法，力求最大程度提高疗效，为众多血液病患者带来生的希望。

　　专家简介

　　吴彤 主任

　　高博医疗集团北京博仁医院医疗院长，血液二科主任，毕业于北京医科大学医疗系。在美国国立卫生研究院心肺血液所做造血干细胞基因治疗方面的博士后研究4年。

　　现为中华医学会血液学分会会员、美国血液学会会员、国际血液学会会员、亚太骨髓移植学会(APBMT)会员及学术委员会委员、中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员(前任)及造血干细胞移植与细胞治疗学组副组长、女医师协会临床肿瘤专业委员会青年委员及血液淋巴肿瘤专业委员会常委、中国医师协会整合医学分会整合血液病专业委员会委员、《中华血液学杂志》编委、《Hematology/Oncology and Stem Cell Therapy》编委、《BLood》中文版编委。

　　具有30余年造血干细胞移植经验，擅长造血干细胞移植(HSCT)治疗白血病、MDS、淋巴瘤、再生障碍性贫血、噬血细胞综合征等疾病及移植合并症的防治。